К окончанию терапии снижение суммарного индекса WOMAC в наибольшей степени отмечено в группе 3 (И+Ф) – более, чем на 50 %, в 1 (И) и 2 (Ф) группах – более, чем на 40%, в контрольной группе – на 20 %. Во всех группах через 12 недель отмечалась тенденция к сохранению и даже нарастанию эффекта от проведенной терапии (рис.2). Таким образом, наблюдается эффект последействия, достигающий наибольшей выраженности при совместном применении Инъектрана и Ферматрона в группе 3. Межгрупповые различия (между 1 и 3, 2 и 3 группами) к 12 неделе наблюдения достоверны, р<0,05.
Применение каждого из препаратов (Инъектрана и Ферматрона) по отдельности имело высокую эффективность в отношении влияния на ведущие симптомы ОА у пациентов с тяжелым течением заболевания и 3 рентгенологической стадией по Келлгрену. Однако, совместное применение двух препаратов потенцировало лечебное действие каждого из них, о чем свидельствует динамика таких показателей как боль, скованность, функциональная недостаточность в группе 3, получавшей Ферматрон и Инъектран одновременно (рис.3,4,5). После завершения курса лечения в 3 группе (И+Ф) показатели боли уменьшились в 2 раза, в 1 (И) и 2 (Ф) группах более, чем на 30 %. В контрольной группе результат существенно ниже – 15 %. Функциональные нарушения при совместном применении И+Ф в 3 группе регрессировали на 64 % от исходного уровня, в группе 1 (И) уменьшились на 52 %, в группе 2 (Ф) – на 47 %, а в контрольной группе – менее, чем на 30 %. Показатели скованности в третьей группе (И+Ф) уменьшились на 41 %, во второй (Ф) – на 31 %, в первой (И) на 35 %, в контрольной – на 9 % от начальных значений.
Динамика показателей боли, скованности и функциональной способности по WOMAC Пациенты с 3 рентгенологической стадией и высокой интенсивностью болевого синдрома часто становятся кандидатами на эндопротезирование коленного сустава. Успешная терапия боли и воспаления у этой группы больных способна отсрочить эндопротезирование или сохранить сустав. Также важно понимать, что всегда есть пациенты с противопоказаниями к проведению эндопротезирования, которые нуждаются в облегчении симптомов заболевания методами консервативной терапии. Особого внимания заслуживает тот факт, что во всех исследуемых группах у большей части пациентов удалось снизить суммарную недельную дозу системных НПВП на 25 % и 50 %, а в некоторых случаях больные смогли полностью отказаться от приема препаратов этой группы. Наряду с уменьшением клинических проявлений заболевания, ограничение приема системных НПВП является важнейшим результатом, влияющим на качество жизни пациентов, поскольку в нашем исследовании и в реальной клинической практике большинство из них имеют сердечно-сосудистую патологию, при которой применение НПВП в высоких и средних дозах в постоянном режиме нежелательно из-за угрозы дестабилизации АД, прогрессирования ХСН и ХБП и повышения риска сердечно-сосудистых событий. В условиях коморбидности это имеет большое значение, так как позволяет уменьшить вероятность лекарственных взаимодействий и снизить риски нежелательных реакций. Основным симптомами, ухудшающими качество жизни при ОА коленного сустава, являются боль и нарушение функции. Облегчение этих симптомов ассоциируется у пациента с эффективностью проводимой терапии. Для врача отсутствие боли и прогрессирующих функциональных нарушений означает, что пациент отвечает на проводимое лечение и имеет возможность сохранить сустав. Результаты лечения самими пациентами в целом были оценены положительно, без выраженных межгрупповых различий (Рис.6,7,8). Преобладали хорошие и отличные оценки терапии, это связано с оправданием ожиданий пациентов в плане уменьшения болей в суставе в покое и при движении. Неудовлетворительные и удовлетворительные результаты были преимущественно у лиц с нейропатической болью и депрессивными проявлениями. Таким пациентам в дальнейшем может быть рекомендовано применение дулоксетина, прегабалина и габапентина, низких доз трамадола. При неэффектитвности всех использованных медикаментозных методов лечения данная категория больных может быть направлена на эндопротезирование сустава.
Рис.6,7,8. Оценка эффективности лечения пациентами.
Согласно результатам проведенного исследования сочетанное применение Инъектрана и Ферматрона позволяет к 8 неделе лечения уменьшить болевой синдром более, чем на 50 %, способствует сокращению скованности на 41 % и приводит к уменьшению функциональных нарушений на 64 % от исходных показателей и расширению двигательной активности у пациентов с ОА коленного сустава. К 12 неделе наблюдения, через месяц после окончания применения препаратов положительный эффект не только сохраняется, но и нарастает, продолжается регресс клинической симптоматики. Эта тенденция отмечается во всех трех основных группах исследования. Результативность комплексной терапии с применением Ферматрона и Инъектрана оказалась выше, чем применение каждого из препаратов по отдельности, также показавшее хорошую эффективность. Каждый из использованных в исследовании препаратов (И и Ф) оказывает не только симптоматическое, но и патогенетическое действие. Гиалуронат натрия влияет на синовиальный гомеостаз путем восстановления вязкоэластичных свойств синовиальной жидкости, стабилизации коллагеновых волокон капсулы и лигаментарного аппарата, восстановления скорости транспорта метаболитов от клеток через синовиальную среду в лимфатические сосуды и поддержания нормального уровня транссиновиального обмена за счет барьерной и механической функции гиалуроновой кислоты (ГК), а на микроуровне происходит восстановление вязкоэластичного окружения клеточных структур синовиальной оболочки, ноцицепторов, угнетение миграции, фагоцитоза и высвобождения простагландинов под действием ГК и стимуляция выработки сoбственной ГК синовиоцитами [17-19].
37% 40% 17%5% Группа 3 отлично хорошо удовл. неудовл.
26% 40% 32% 3% Группа 2 отлично хорошо удовл. неудовл.
29% 46% 20% 6% Группа 1 отлично хорошо удовл. неудовл.
Хондроитина сульфат согласно данным многочисленных исследований повышает эластичность и механическую прочность хряща, обеспечивает гидратацию и накопление гиалуроновой кислоты, повышает секрецию внеклеточного матрикса (коллаген, аннексин, агрекан) и факторов роста (PENK, CTGF) соединительной ткани, тормозит деградацию хряща путем блокирования протеаз (SERPINA3, SERPIN1), повышает активность хондроитинсульфатных гликозилтрансферраз, отвечающих за реконструкцию соединительной ткани [9, 20-22]. Противовспалительное действие его реализуется путем связывания с рецептором СD44 и снижения транскрипции провоспалительного сигнального фактора NF- ᴋB, снижения активации провоспалительных цитокинов (ИЛ1,6, ФНО), ингибирования синтеза ММР и простагландина Е, подавления синтеза ИЛ1-индуцированной экспрессии СОХ2 и повышение уровня тромбоспондина-1 – ингибитора ангиогенеза [9, 13, 20-22]. Причиной успеха комплексной терапии может быть взаимодействие хондроитина сульфата и гиалуронана, при котором хондроитина сульфат защищает гиалуроновую кислоту от воздействия гиалуронидазы путем угнетения ее активности и потенцирования противовоспалительного действия и регуляторного эффекта на метаболизм хряща.
Литература: 1. Балабанова Р.М., Эрдес Ш.Ф. Распространеность ревматических заболеваний в Росии в 2012-2013гг./ Научно-практическая ревматология, 2015, 53(2), С. 120-124. 2. Фаломеева О.Н., Галушка Е.А., Эрдес Ш.Ф. Распространенность ревматических заболеваний в Росии и США/ Научно-практическая ревматология, 2008. 46 (4), С. 4-13. 3. .Шумада И.В. Диагностика и лечение дегенеративно- дистрофических поражений суставов. Здоров'я, Київ, 1990 4. Xia B, Di Chen, Zhang J et al. Osteoarthritis pathogenesis: a review of molecular mechanisms/Calcif.Tissue Int.2014,95 (6);495-505 5. Berenbaum F. (2013) Osteoarthritis as an inflammatory disease (osteoarthritis is not osteoarthrosis!). Osteoarthritis Cartilage, 21: 16–21. 6. Дубиков А.И. Остеоартроз: старая болезнь, новые подходы. Совр. ревматология,2013,№ 2: С.82–88. 7. Каратеев А.И., Лила А.М. Остеоартрит: современная клиническая концепция и некоторые перспективные терапевтические подходы/Научно-практическая ревматология, 2018 (56), 1, С. 70-81. 8. Robinson, Lepus CM, wang Q et al. Low-grade inflammation as a key mediator of the pathogenesis of osteoarthritis/ Nat rev Rheumatol, 2016, 12 (10), 580-592 9. Лила А.М., Громова О.А., Торшин И.Ю., Назаренко А.Г., Гоголев А.Ю. Молекулярные эффекты хондрогарда при остеоартрите и грыжах межпозвоночного диска/Неврология. Нейропсихиатрия, психосоматика, 2017, 9 (3), С. 88-97. 10. «Ступенчатая» терапия хондроитина сульфатом у болшьных остеоартритом на поликлиническом этапе/ Современная ревматология, 2017. 11 (3), с.77-80 11. Каратеев А.Е., Лила А.М. Российский опыт применения инъекционных форм хондроитина сульфата и глюкозамина сульфата: обзор клинических исследований/Современная ревматология, 201, 12 (1), с. 33-40. 12. Иммаметдинова Г.Р, Чичасова Н.В.Хондроитина сульфат при заболеваниях опорно-двигательного аппарата: эффективность и безопасность с позиций доказательной медицины/ Русский медицинский журнал, 2016, (22), С.1481-1488. 13. Ronca F., Palmieri L, Panicucci P, Ronca G. Antiinflammatori activity of chondroitin sulfate. Osteoarthritis Cartilage, 1998, may 6, Suppl A:14-21 14. Bruyere O, Cooper CC, Pelletier JP et al. An algorithm recommendation for the management of knee osteoarthritis in Europe andinternationally: A report from a task force of the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO)/Semin Arthritis Rheum, 2014. 44 (3). 253-263 15. Bruyere O, Cooper CC, Pelletier JP et al.A consensus statement on the the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO). Algorithm for the management of knee osteoarthritis – From evidence- based medicine to the real-life setting/. Semin Arthritis Rheum, 2016. 45 (4). 3-11. 16. Епифанов В.А. Остеохондроз позвоночника: диагностика, лечение, профилатика :, М. :МЕДпресс-информ, 2004 – изд. 2. 17. Федорищев И.А., Гиалуроновая кислота,, монография. М.: , 2011., 237 с. 18. Henrotin Y, Raman R., Richette P et al. Consensus statement jn viscosupplementation with hyaluronic acid for the management of OA/ Semin Arthritis Rheum, 2015. 45 (2). 140-149. 19. Yasui T., Acatsuca M., Tobetto K. et al. The effect of hyaluronan on interleukin-1 alpha- induced prostaglandin E2 production in human OA sinovial cells/Agents Actions.1992.37 (1-2); 155-156. 20. Campo GM,Avenoso A, Campo S et al. Chondroitin-4-sulfate ingibits NF-ḱB translocation and caspase fctivation in collagen-induced arthritis in mice/ Osteoarthritis Cartilage, 2008, Dec.16 (12); 1474-1483/ 21. Volpi N. Anti-inflammatory activity of chondroitin sulfate: new functions from an old natural macromolecule// Inflammopharmacology. 2011, Dec.19(6):299-306/ 22. Imada K, Oka H, Kawasaki D. et al/ Antiarthritic action mechanisms of natural chondroitin sulfate in human articular chondrocytes and synovial fibroblasts/Biol Pharm Bull, 2010, 33 (3): 410-414/