СОЧЕТАННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ХОНДРОИТИНА СУЛЬФАТА И ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АРТРОЗОВ
Ежов И.Ю. 1, 2 , Бояршинов А.А. 1 , Глушков А.Е. 1 , Абраменков А.Н. 1, 2
ФГБОУ ВО «ПИМУ» МЗ РФ 1
ФБУЗ ПОМЦ ФМБА России 2
ФГБОУ ВО «ПИМУ» МЗ РФ 1
ФБУЗ ПОМЦ ФМБА России 2
Актуальность.
Остеоартроз – наиболее часто встречаемая нозология в кластере болезней костно-мышечной системы c распространённостью 13% и одна из главных причин нетрудоспособности, снижающая качество жизни и вызывающая значительные финансовые затраты при ее лечении, особенно у пожилых людей. Общее число зарегистрированных больных в Российской Федерации с этой патологией в 2016 г. составило 16,6 миллионов. Не говоря о том, что в некоторых регионах России: Белгородская, Тверская, Тульская области, республики Коми, Карелия, Чувашия, Алтайский край, Санкт-Петербург и Иркутск уровень заболеваемости деформирующим артрозом существенно выше среднего показателя по стране.
Остеоартроз среди болезней костно-мышечной системы в структуре первичной инвалидности занимает первое место, при этом заболеваемость артрозом в возрасте до 44 лет увеличилась с 7,2% в 2012 г. до 15,3% в 2016 г. Остеоартроз поражает все ткани синовиальных суставов. Заболевание проявляется морфологическими, биохимическими, молекулярными и биомеханическими изменениями в клетках и матриксе, которые приводят к размягчению, разволокнению, изъязвлению и уменьшению толщины суставного хряща, а также к остеосклерозу с резким утолщением и уплотнением кортикального слоя субхондральной кости, формированию остеофитов и развитию субхондральных кист. С этой точки зрения остеоартроз представляет собой нарушение равновесия между катаболическими и анаболическими процессами в гиалиновом хряще.
С одной стороны артроз развивается в нормальном хряще при избыточной нагрузке, с другой – может развиться при нормальной нагрузке в уже изменённом хряще. К дегенерации суставного хряща приводят недостаточный синтез хондроцитами протеогликанов и фрагментация протеогликановых агрегатов. Однако в этом процессе активно задействована и первично изменённая субхондральная кость. В дальнейшем формируется персистирующее вторичное воспаление, что ведёт к оправданному термину остеоартрит. Провоспалительные медиаторы приводят к деструкции хряща, нарушению ремоделирования тканей сустава и активизации свёртывающей системы крови, что способствует образованию микротромбов, очаговой гипоксии и ишемии кости.
Имеются многочисленные факторы риска развития деформирующего артроза: генетические (наследственные нарушения и мутации коллагена II типа), врожденные нарушения развития сустава (дисплазии), другие наследственные заболевания костей и суставов, соматические (возраст, остеопороз, избыточная масса тела, нарушение эндокринного баланса организма, в том числе снижение секреции эстрогенов, дефицит в организме микроэлементов, нейродистрофические проявления патологического процесса в пояснично-крестцовом, или в шейном отделе позвоночника, воспалительный процесс в суставе, гормональная терапия сопутствующей патологии), факторы окружающей среды (переохлаждение, нарушение экологического равновесия, повторяющиеся микротравмы, род занятий и физическая активность на работе). Также нередки артрозы, как последствия травм коленного сустава, особенно спортивные травмы. Различные оперативные вмешательства на коленном суставе, например менискэктомия, увеличивают вероятность возникновения гонартроза, в большей степени за счет увеличения нагрузки на суставной хрящ в 14 раз. Так, коэффициент заболеваемости артрозом среди футболистов на пенсии значительно выше, чем в нормальной популяции.
Лечение деформирующего артроза может быть консервативным и оперативным. По нашему мнению, эндопротезирование является крайней мерой лечения артрозов. В консервативном лечении остеоартроза различают: симптоматическое и патогенетическое. Препараты, используемые для лечения артроза, достаточно многообразны и входят в различные группы лекарственных веществ. Вторичный реактивный синовит, возникающий в результате перегрузки пораженных коленных суставов, можно в редких случаях купировать внутрисуставными инъекциями дипроспана (не более 1—2 инъекций в год), более частые внутрисуставные инъекции ГК могут повредить суставной хрящ. Основная причина обращения ко врачу - боль, характер которой обусловлен воспалением и растяжением капсулы сустава, связок, энтезисов, микропереломами субхондральной кости, внутрикостной гипертензией, спазмом периартикулярных мышц. Поэтому в состав симптоматической терапии входят нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), миорелаксанты, раздражающие и отвлекающие средства местного применения. Однако, препараты симптоматического лечения лишь маскируют болезнь и не влияют на основную причину – дегенеративные изменения в хрящевой ткани суставов. Тем самым не сдерживают прогрессирование заболевания, которое затем проявляется более частыми и выраженными обострениями. Большая эффективность терапии хондропротекторами, препаратами хондроитина сульфата (ХС), связана не только с противовоспалительным действием и подавлением экспрессии ядерного фактора транскрипции NF- kB, провоспалительных цитокинов, матриксных металлопротеиназ, оксида азота и простагландинов, но и со стимуляцией регенерационных процессов в хряще путем активации синтеза гиалуроновой кислоты синовиоцитами. Кроме того, ХС подавляет апоптоз хондроцитов.
ХС способен влиять на пролиферацию и обмен хондроцитов стимулировать биосинтез как коллагена, так и протеогликанов в хрящевой ткани. Таким образом, механизм действия ХС сводится к подавлению катаболических и стимуляции анаболических процессов, что свидетельствует о хондромодифицирующем (хондропротективном) эффекте препарата. Не менее важна в стимуляции анаболических процессов вискосупплементация гиалуроновой кислотой. Можно предполагать, что одновременное воздействие по трем направлениям (подавление воспаления, замедление деструкции – «хондропротекция» - сдвиг баланса в сторону анаболических процессов в хряще и вискосупплементация) позволит добиться не только симптоматического эффекта, но и воздействия на механизмы развития и прогрессирования ОА, что будет обеспечивать более высокую эффективность терапии.
Обсуждение.
По данным литературы из множества препаратов в фазу острой боли допустимо внутрисуставное введение кортикостероидов (дипроспан, кеналог, гидрокортизон). Однако они не только снижают уровень клеточного метаболизма, подавляют клеточную пролиферацию, продукцию металлопротеиназы, участвующей в деструкции хряща, но и нарушают образование макромолекул гликозаминогликанов. Таким образом, вместе с быстрым обезболиванием, при частом применении гормональных препаратов, мы ускоряем развитие остеоартроза. Также лечение гормональными препаратами может привести к остеонекрозу сустава. Парацетамол эффективен только при слабой боли. Риск развития осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта увеличивается при попытке увеличить дозу. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 типа могут снизить риск возникновения кровотечения в желудочно-кишечный тракт (целекоксиб, рофекоксиб, мелоксикам, нимесулид и др.), однако при применении в течение длительного периода времени они могут стать причиной возникновения осложнений со стороны печени, почек и сердца, а также способствовать развитию тромбозов. Долговременного применения НПВП необходимо избегать.
Также имеется риск повышения артериального давления при применении НПВП у пожилых людей, у больных с нарушением функции почек, у страдающих сахарным диабетом. Это, соответственно, имеет большое значение у пациентов с коморбидностью и требует корректировки терапии при лечении соматических заболеваний. Кроме того, НПВП уменьшают активность хондробластов, снижают синтез простагландинов, коллагена II типа и гиалуроновой кислоты, способствуют апоптозу хондроцитов, усиливают дегенерацию хряща и ведут к прогрессированию остеоартроза. Таким образом, можно назначать кратковременные курсы НПВП с учетом эффективности средних доз, побочных реакций и индивидуального подхода к выбору препарата при сопутствующей патологии, проводя клинический и лабораторный мониторинг. В этом случае, альтернативой являются хондропртоекторы. По литературным данным наибольшую доказательную базу среди хондропротекторов имеют хондроитин сульфат. Эффективность применения гиалуроновой кислоты также доказана. Например, ее анализировали в сравнении с плацебо. Исходная интенсивность боли по WOMAC была одинаковой в обеих группах (20,0±12,1 и 20,6±12,3 мм соответственно). На 3-й неделе в обеих группах она значительно уменьшилась (р<0,05) однако у пациентов, получивших гиалуроновую кислоту, это уменьшение было более значительным, чем в группе контроля (соответственно 8,0±9,9 и 2,8±7,9 мм; р<0,02). Через 3 недели после лечения у больных, получавших гиалуроновую кислоту, при оценке боли, функционального статуса и качества жизни были получены более благоприятные результаты, чем в группе контроля, но через 6 и 12 недель различий между группами не было. Существуют работы, доказывающие репаративные возможности и способность к сдерживанию прогрессирования остеоатроза гиалуроновой кислоты, подтверждаемые с помощью МРТ и гистологического исследования структур - модифицирующий эффект и патогенетическое действие препаратов. Стоит отметить редкое побочное действие при введении препаратов гиалуроновой кислоты: аллергические реакции от кожной сыпи в зоне инъекции до анафилактического шока. С. Tikiz и соавт. описывают случаи развития псевдоподагрического артрита после инъекций гиалуроновой кислоты. А. Lussier и соавт. отмечают, что важна техника введения: так, при использовании переднего доступа частота осложнений выше, а при боковом доступе – ниже. Мы не рассматривали параартикуляроное введение гиалуроновой кислоты как по причине потенциального развития осложнений, так и как не имеющее патогенетического обоснования и с недоказанной эффективностью, хотя есть работы описывающие эффективность данного способа. В исследовании, проведенном Е.А. Пятых, сравнивались четыре группы пациентов. Первая группа: пациенты, получающие гиалуроновую кислоту внутрисуставно 1,0 мл от 3 до 5 инъекций с интервалом 1 раз в неделю; 2 группа - перорально ХС 500 мг по 1 капсуле 2 раза в день в течение 6 месяцев; 3 группа – гиалуроновая кислота внутрисуставно 1,0 мл от 3 до 5 инъекций с интервалом 1 раз в неделю и перорально ХС 500 мг по 1 капсуле 2 раза в день в течение 6 месяцев. Пациенты первых трех групп продолжали прием НПВП по потребности. Пациентам 4 группы проводилась монотерапия НПВП по потребности. В исследовании использованы препараты ГК «Ферматрон» (Хайлтеч, Великобритания) 20 мг /2 мл (молекулярная масса 2 мДа), а также препараты «Структум» (Сотекс ФармФирма/Пьер Фабр Медикамент Продакшн, Франция). Курс проводился 1 раз в 12 месяцев. В результате у пациентов первой группы болевой синдром (по ВАШ) уменьшился на 20%,у пациентов второй группы на 12,2%, у пациентов 3 группы, получавших комбинированную терапию изменения составили 30%. В группе контроля наблюдалось усиление болевого синдрома при движениях на 7,8%. Также группа с сочетанным применением препаратов показала улучшение по индексу Лекена на 11,9% и по индексу на WOMAC 23,36%. Мы решили провести подобное сравнительное исследование, но с использованием исключительно инъекционных форм ХС и ГК.
Цель исследования.
Сравнительный анализ влияния сочетанного применения хондроитина сульфата и гиалуроновой кислоты при гонартрозах.
Материалы и методы.
В исследование было включено 85 пациентов с диагнозом гонартроз различной степени тяжести, средний возраст которых составил 61,7 лет. Из них 68 женщины и 17 мужчин. Из них 15 человек с гонартрозом II стадии, и 70 – с гонартрозом III стадии (по Коссинской). Им было назначено применение хондроитина сульфата и гиалуроновой кислоты внутрисуставно. Пациенты были опрошены до и после применения препаратов по шкалам KSS (Knee Society Score), где значение KSS1 означает состояние сустава, а KSS2 функцию сустава, и WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index), где оцениваются боль, скованность и функция сустава. Максимальные значения по шкале KSS (90 и 100 баллов) означают, отсутствие проблем с коленным суставом, минимальные (0) - очень плохое состояние сустава. Максимальные значения по шкале WOMAC (96 баллов), состоящей из 24 вопросов, означают очень плохое состояние сустава, а минимальные (0) - отсутствие проблем с суставом. Пациенты были разделены на две группы. Первая группа получала лечение в полном объеме (61 человек), в виде курса хондроитина сульфата в/м 30 инъекций, через день, курс один раз в 6 месяцев), препаратов гиалуроновой кислоты («Ферматрон плюс» 2 мл внутрисуставно 1 раз в неделю №3 курсом один раз в 6 месяцев) и местные НПВП по необходимости. «Ферматрон Плюс» относится к 4 поколению препаратов гиалуроновой кислоты, имеет оптимальный молекулярный вес 2,2-3 млн. Дальтон, примерно соответствующий молекулярному весу нормальной синовиальной жидкости, изготовлен путем бактериальной ферментации. Стерилизация препарата проводится по методу микромембранной фильтрации с сохранением максимальной нативности препарата, рН стабилизация осуществляется фосфатным буферным раствором, идентичным человеческому. Вторая группа пациентов получала неполное лечение или не получала его вообще (24 человек). В среднем время с момента назначения препаратов до опроса составило 547 дней.
Результаты.
Полученные результаты были интерпретированы по шкале KSS и по шкале WOMAC. Исследование показало, что пациенты из первой группы имеют положительную динамику в лечении: среднее значение KSS1 изменилось на 18,70±21,86 балла (Me=20, р<0,001), KSS2 – на 11,55±18,04 (Me=8, p<0,01), WOMAC - на 14,78±26,15 (Me=10, p<0,001), в то время как пациенты из второй группы не имеют динамики вообще или отрицательную, среднее значение KSS1 при этом изменилось на 1,79±20,08 баллов (Me=0), KSS2 – на 0,7±15,26 (Me=0), WOMAC - на 2,12±22,82 (Me=0).
Выводы.
Имеется существенное различие в результатах лечения гонартроза с применением и без применения (неполное применение) хондропротекторов и препаратов гиалуроновой кислоты. Сочетанное применение препаратов хондроитина сульфата и гиалуроновой кислоты является эффективным для лечения гонартроза, позволяет уменьшить болевой синдром, улучшить функцию коленного сустава и на неопределённый срок отложить операцию эндопротезирования коленного сустава даже при III стадии развития заболевания.
Литература
1. Галушко Е.А. Медико-социальная значимость ревматических заболеваний: дисс. … канд. мед. наук. – М., 2011. – 204 с. 2. Балабанова Р.М., Дубинина Т.В., Демина А.Б., Кричевская О.А. Заболеваемость болезнями костно-мышечной системы в Российской
Федерации // Научно-практическая ревматология. - 2018. - Т. 56 - №1. - С. 15-21. 3. Балабанова Р.М., Эрдес Ш.Ф., Распространенность ревматических заболеваний в России в 2012–2013 гг. // Научно-практическая ревматология. - 2015. - Т. 53 - №2. - С. 120-124. doi: 10.14412/1995-4484-2015-120-124 4. Балабанова Р.М., Дубинина Т.В., Эрдес Ш.Ф. Динамика заболеваемости ревматическими заболеваниями взрослого населения России за 2010–2014 гг. // Научно-практическая ревматология. - 2016. - Т54. - №3. - С.266-270. doi: 10.14412/1995-4484- 2016-266-270 5. Калягин А.Н., Казанцева Н.Ю., Горяев Ю.А. Динамика заболеваемости остеоартрозом в г. Иркутске. // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. - 2005. - №7. - 187-190. 6.Петрунько И.Л., Меньшикова Л.В., Сергеева Н.В., Черкасова А.А. Остеоартроз: возрастные особенности первичной инвалидности. // Забайкальский медицинский вестник. - 2018. - №2. - С.41-47. 7. Петрунько И.Л., Меньшикова Л.В., Голубева П.С., Цырежапова Т.М. Остеоартроз: финансовые затраты на одного больного. // Сибирский медицинский журнал. - 2010. - Т.97. - №6. - С.163-165. 8. Клиппел Д.Х., Стоун Д.Х., Крофорд Л.Дж., П.Х.Уайт. Ревматические заболевания. Руководство в 3-х тт. пер. с англ. под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой, Ю.А. Олюнина. М.Т.-2014.- ГЭОТАР-Медиа. Т.2. Заболевания костей и суставов - 2014. 9. Дубиков А.И. Остеоартроз: старая болезнь, новые подходы // Современная ревматология – 2013. – №2. – С. 82-88. 10. Sellam, J., Berenbaum F. The role of synovitis in pathophysiology and clinical symptoms of osteoarthritis. // Nature reviews. Rheumatology. - 2010. - №6. - P.625-635. 11. Richard F.,Loeser S. R., Goldring C.R., Scanzello Goldring M.,B. Osteoarthritis: A disease of the joint as an organ // Arthritis& rheumatism - 2012. - Vol. 64. - №6. - P.1697–1707. DOI 10.1002/art.34453
10
12. Королёва С.В. Особенности нарушений системной микроциркуляции при остеоартрозе. // Травматология и ортопедия России - 2005. - №2. - С.21-25. 13. Левенец В. Н., Риган М. М., Тютюнник И. Н. Особенности диагностики и комплексной терапии спортсменов в стадии предартроза // Спортивна медицина – 2013. - № 1 – С. 33-46. 14. Cristoforakis J., Pradhan R., Sanchez-Ballester J., Hunt N.,Strachan R.K. Is there an association between articular cartilage changes and degenerative meniscal tears? // Arthroscopy - 2005. - №21. - P.1366-1369. 15. Anderson C.L. High rate of osteoarthritis of the knee in former soccer players. // Med Sci Sports Exerc. - 1986. - №18. - P.141. 16. Arliani G.G, Astur D.C., Yamada A.F. ,Miyashita G.K.,Mandelbaum B.,et al. Early osteoarthritis and redused quality of the life after retirement in former professional soccer players. / /Clinics. - 2014. - №69 - P.589-582. 17. Урясьев О.М., Заигрова Н.К., Остеоартрит: патогенез, диагностика, лечение // Земский Врач – 2016 - №1–2. – C. 27-35. 18. Павлов В.П. Консервативная ревмоортопедия: ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, остеоартроз, болезни мягких тканей (часть I I) // Современная ревматология. – 2009. - № 2. – C. 10-15. 19. Балабанова Р.М. Характер боли при остеоартрозе, подходы к лечению. // Современная ревматология. - 2014. - №2. - С.103–106. 20. Алексеева Л.И., Зайцева Е.М. Перспективные направления терапии остеоартроза. // Научно-практическая ревматология. - 2014. - Т.52. - №3. - С.247-250. https://doi.org/10.14412/1995-4484-2014-247-250 21. Чичасова Н.В., Имаметдинова Г.Р. Лечение больных остеоартрозом различной локализации: место медленнодействующих препаратов. // Современная ревматология. - 2015. - Т.9. - №2. - С.66–74. 22. Алексеева Л.И., Шарапова Е.П. Хондроитин сульфат в лечении остеоартроза. // РМЖ. - 2009. - Т.17. - №21. - С.1448—1453.
11
23. Caraglia M., Beninati S., Alessandro A. et al. Alternative therapy of earth elements increases the chondroprotective effects chondroitin sulfate in mice. // Exp. Mol. Med. – 2005. – V.37. – P.476—481. 24. Родичкин П.В., Шаламанов Н.С. Клиническая фармакология хондропротеткоров // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2012. – Т.10, №3 – С.18-27. 25. Насонова В.А. Остеоартроз коленного сустава: причины развития, диагностика и профилактика // Сonsilium medicum. - 2003. - №5. - С.90-96. 26. Brandt K.D. Is a strong quadriceps muscule bad for a patient with knee osteoarthritis? // Ann.Intern.Med - 2003. - Vol.138. - P.678-679. 27. Lewek M.D., Rudolph K.S, Snyder-Mackler L. Quadriceps femoris muscule weakness and activation failure in patients with symptomatic knee osteoarthritis // J. Orthop. Res. - 2004. - Vol.22. - P.110-115. 28. Andrea D., Wolfgang W., Martijn S., Felix E., Adam G C. Knee extensor muscle weakness and radiographic knee osteoarthritis progression. // Acta Orthopaedica - 2018. - Vol.89. - №4. - P.406-411. DOI: 10.1080/17453674.2018.1464314. 29. Чернякова Ю. М., Сементовская Е. А. Синовиальная жидкость: состав, свойства, лабораторные методы исследования // Мед. новости. — 2005. — №2 — С. 9–15. 30. Башкова И.Б., Мадянов И.В. Множественные нетравматические остеонекрозы крупных суставов у молодого человека, спровоцированные непродолжительным лечением глюкокортикоидами // РМЖ. Ревматология. - 2016. - №2. - С. 125–128. 31. Zang W., Moscovitz R.W., Nuki G. et al. OARSI recommendations for management of hip and knee osteoarthritis, part I: critical appraisal of existing treatment guidelines and systematic review of current research evidence // Ostearthritis Cartilage. – 2007. – Sep., Vol. 15 - №9. – P. 981-1000. 32. Zang W., Moscovitz R.W., Nuki G. et al. OARSI recommendations for management of hip and knee osteoarthritis, part II: OARSI evidence-based expert
12
consensus guidelines // Ostearthritis Cartilage. – 2007. – Sep., Vol. 16 - №2. – P. 137-162. 33. Zang W., Moscovitz R.W., Nuki G. et al. OARSI recommendations for management of hip and knee osteoarthritis, part III: changes in evidence following systematic cumulative update of research published through January 2009 // Ostearthritis Cartilage. – 2007. – Sep., Vol. 15 - №9. – P. 981-1000. 34. Jordan K.M., Arden N.K., Doherty M. et al. EULAR Recommendation 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for international Clinical Studies including Therapeutic Trials (ESCISIT). // Ann Rheum Dis - 2003. - №62 - P.1145—1155. 35. Hochberg M.C., Altman R.D., April K.T., Benkhalti M ., Guyatt G ., McGowan J., Towheed T ., Welch V., Wells G., Tugwell P . American College of Rheumatology 2012 recommendations for the use of nonpharmacologic and pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand, hip, and knee. // Arthritis Care Res (Hoboken). - 2012. - Vol.64. - №4. - 465-474. 36. Ведение остеоартрита с коморбидностью в общей врачебной практике. // Клинические рекомендации. Кардиология. Терапия. - 2017. - №5. 37. Blot L., Marcelis A., Devogelaer J.P., Manicourt D.H. Effects of diclofenac, aceclofenac and meloxicam on the metabolism of proteoglycaans and hyalyronan in orteoarthritis human articular cartilage // Br. J. Pharmacol. – 2000. – Dec., Vol. 131. - №7. – P. 1413-1421. 38. Имаметдинова Г.Р, Чичасова Н. В., Насонов Е. Л., Иголкина Е. В. Симптоматическая терапия хронических заболеваний суставов. // Современная ревматология - 2010. - №4. - С.66-70. 39. Leeb B.F., Schweitzer H., Montag K. et al. A meta-analysis of chondroitin- sulfate in the treatment of osteoarthritis. // J. Rheum. - 2000. - №27. - P.205—211. 40. Clegg D.O., Reda D.J., Harris C.L. et al. Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis. // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol.354. - №8. - P.795—808.
13
41. Michel B.A., Stucki G., Frey D. et al. Chondroitin 4 and 6 sulfatein osteoarthritis of the knee: A randomized, controlled trial. // Arthr. Rheum. – 2005. – V.52, №3 – Р.779—786. 42. Баисов А. З. Оптимизация ассортимента лекарственных средств, применяемых при дегенеративных процессах опорно-двигательного аппарата в фармацевтических организациях ставропольского края: Автореф. дис... канд. мед. наук. — Пятигорск, 2012. — 24 с. 43. Petrella R.J., Petrella M. A prospective, randomized, double-blind, placebo controlled study to evaluate the efficacy of intraarticular hyaluronic acid for osteoarthritis of the knee. // J. Rheumatol. - 2006. - Vol. 33. - P. 951-956. 44. Ozturk C., Atamaz F., Hepguler S., et al. The safety and efficacy of intraarticular hyaluronan with/without corticosteroid in knee osteoarthritis: 1-year, single-blind, randomized study. // Rheumatol. Int. - 2006. - Vol.26. - P.314-319. doi: 10.1007/s00296-005-0584-z 45. Atamaz F., Kirazli Y., Akkoc Y. A comparison of two different intraarticular hyaluronan drugs and physical therapy in the management of knee osteoarthritis. // Rheumatol. Int. – 2006 - Vol.26. - P.873-878. doi: 10.1007/s00296-005-0096-x 46. Berenbaum F., Grifka J., Cazzaniga S., et al. A randomised, doubleblind, controlled trial comparing two intra-articular hyaluronic acid preparations differing by their molecular weight in symptomatic knee osteoarthritis. // Ann Rheum Dis. - 2012. - Vol.71. - P.1454-1460. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-200972 47.Tikiz C., Unlu Z., Sener A., Efe M. Comparison of the efficacy of lower and higher molecular weight viscosupplementation in the treatment of hip osteoarthritis. // Clin. Rheumathol. - 2005. - Vol.24. - P.244-250. doi: 10.1007/s10067-004-1013-5 48. Lussier A., Cividino A.A., McFarlane C.A., et al. Viscosupplementation with Hylan for the treatment of osteoarthritis findings from clinical practice in Canada. // J. Rheumatol. - 1996. - Vol.23. - №1. - P.579-85.
14
49. Попов В.П., Корощенко С.А., Ларин М.А. Оптимальное использование препаратов гиалуроновой кислоты при суставной патологии // РМЖ. Медицинское обозрение. - 2017. - № 1. - С. 12–14 50. Пятых Е.А. Сравнительный анализ эффективности препаратов гиалуроновой кислоты, хондроитин сульфата и их комбинированного применения в комплексной терапии первичного гонартроза. // Автореф. дисс. на соискание уч. ст. канд. мед. наук. (14.01.04) - Пятых Елена Анатольевна. Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова - Рязань, 2013. - 25 с. 51. Алексеева Л.И., Шарапова Е.П., Зайцева Е.Е., Таскина Е.Е., Подворотова М.М., Цапина Т.Н. Применение препарата гиалган фидия при остеоартрозе коленных суставов // Эффективная фармакотерапия. Ревматология. Травматология. Ортопедия. – 2011. - №3. – С. 14-21.
Остеоартроз – наиболее часто встречаемая нозология в кластере болезней костно-мышечной системы c распространённостью 13% и одна из главных причин нетрудоспособности, снижающая качество жизни и вызывающая значительные финансовые затраты при ее лечении, особенно у пожилых людей. Общее число зарегистрированных больных в Российской Федерации с этой патологией в 2016 г. составило 16,6 миллионов. Не говоря о том, что в некоторых регионах России: Белгородская, Тверская, Тульская области, республики Коми, Карелия, Чувашия, Алтайский край, Санкт-Петербург и Иркутск уровень заболеваемости деформирующим артрозом существенно выше среднего показателя по стране.
Остеоартроз среди болезней костно-мышечной системы в структуре первичной инвалидности занимает первое место, при этом заболеваемость артрозом в возрасте до 44 лет увеличилась с 7,2% в 2012 г. до 15,3% в 2016 г. Остеоартроз поражает все ткани синовиальных суставов. Заболевание проявляется морфологическими, биохимическими, молекулярными и биомеханическими изменениями в клетках и матриксе, которые приводят к размягчению, разволокнению, изъязвлению и уменьшению толщины суставного хряща, а также к остеосклерозу с резким утолщением и уплотнением кортикального слоя субхондральной кости, формированию остеофитов и развитию субхондральных кист. С этой точки зрения остеоартроз представляет собой нарушение равновесия между катаболическими и анаболическими процессами в гиалиновом хряще.
С одной стороны артроз развивается в нормальном хряще при избыточной нагрузке, с другой – может развиться при нормальной нагрузке в уже изменённом хряще. К дегенерации суставного хряща приводят недостаточный синтез хондроцитами протеогликанов и фрагментация протеогликановых агрегатов. Однако в этом процессе активно задействована и первично изменённая субхондральная кость. В дальнейшем формируется персистирующее вторичное воспаление, что ведёт к оправданному термину остеоартрит. Провоспалительные медиаторы приводят к деструкции хряща, нарушению ремоделирования тканей сустава и активизации свёртывающей системы крови, что способствует образованию микротромбов, очаговой гипоксии и ишемии кости.
Имеются многочисленные факторы риска развития деформирующего артроза: генетические (наследственные нарушения и мутации коллагена II типа), врожденные нарушения развития сустава (дисплазии), другие наследственные заболевания костей и суставов, соматические (возраст, остеопороз, избыточная масса тела, нарушение эндокринного баланса организма, в том числе снижение секреции эстрогенов, дефицит в организме микроэлементов, нейродистрофические проявления патологического процесса в пояснично-крестцовом, или в шейном отделе позвоночника, воспалительный процесс в суставе, гормональная терапия сопутствующей патологии), факторы окружающей среды (переохлаждение, нарушение экологического равновесия, повторяющиеся микротравмы, род занятий и физическая активность на работе). Также нередки артрозы, как последствия травм коленного сустава, особенно спортивные травмы. Различные оперативные вмешательства на коленном суставе, например менискэктомия, увеличивают вероятность возникновения гонартроза, в большей степени за счет увеличения нагрузки на суставной хрящ в 14 раз. Так, коэффициент заболеваемости артрозом среди футболистов на пенсии значительно выше, чем в нормальной популяции.
Лечение деформирующего артроза может быть консервативным и оперативным. По нашему мнению, эндопротезирование является крайней мерой лечения артрозов. В консервативном лечении остеоартроза различают: симптоматическое и патогенетическое. Препараты, используемые для лечения артроза, достаточно многообразны и входят в различные группы лекарственных веществ. Вторичный реактивный синовит, возникающий в результате перегрузки пораженных коленных суставов, можно в редких случаях купировать внутрисуставными инъекциями дипроспана (не более 1—2 инъекций в год), более частые внутрисуставные инъекции ГК могут повредить суставной хрящ. Основная причина обращения ко врачу - боль, характер которой обусловлен воспалением и растяжением капсулы сустава, связок, энтезисов, микропереломами субхондральной кости, внутрикостной гипертензией, спазмом периартикулярных мышц. Поэтому в состав симптоматической терапии входят нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), миорелаксанты, раздражающие и отвлекающие средства местного применения. Однако, препараты симптоматического лечения лишь маскируют болезнь и не влияют на основную причину – дегенеративные изменения в хрящевой ткани суставов. Тем самым не сдерживают прогрессирование заболевания, которое затем проявляется более частыми и выраженными обострениями. Большая эффективность терапии хондропротекторами, препаратами хондроитина сульфата (ХС), связана не только с противовоспалительным действием и подавлением экспрессии ядерного фактора транскрипции NF- kB, провоспалительных цитокинов, матриксных металлопротеиназ, оксида азота и простагландинов, но и со стимуляцией регенерационных процессов в хряще путем активации синтеза гиалуроновой кислоты синовиоцитами. Кроме того, ХС подавляет апоптоз хондроцитов.
ХС способен влиять на пролиферацию и обмен хондроцитов стимулировать биосинтез как коллагена, так и протеогликанов в хрящевой ткани. Таким образом, механизм действия ХС сводится к подавлению катаболических и стимуляции анаболических процессов, что свидетельствует о хондромодифицирующем (хондропротективном) эффекте препарата. Не менее важна в стимуляции анаболических процессов вискосупплементация гиалуроновой кислотой. Можно предполагать, что одновременное воздействие по трем направлениям (подавление воспаления, замедление деструкции – «хондропротекция» - сдвиг баланса в сторону анаболических процессов в хряще и вискосупплементация) позволит добиться не только симптоматического эффекта, но и воздействия на механизмы развития и прогрессирования ОА, что будет обеспечивать более высокую эффективность терапии.
Обсуждение.
По данным литературы из множества препаратов в фазу острой боли допустимо внутрисуставное введение кортикостероидов (дипроспан, кеналог, гидрокортизон). Однако они не только снижают уровень клеточного метаболизма, подавляют клеточную пролиферацию, продукцию металлопротеиназы, участвующей в деструкции хряща, но и нарушают образование макромолекул гликозаминогликанов. Таким образом, вместе с быстрым обезболиванием, при частом применении гормональных препаратов, мы ускоряем развитие остеоартроза. Также лечение гормональными препаратами может привести к остеонекрозу сустава. Парацетамол эффективен только при слабой боли. Риск развития осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта увеличивается при попытке увеличить дозу. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 типа могут снизить риск возникновения кровотечения в желудочно-кишечный тракт (целекоксиб, рофекоксиб, мелоксикам, нимесулид и др.), однако при применении в течение длительного периода времени они могут стать причиной возникновения осложнений со стороны печени, почек и сердца, а также способствовать развитию тромбозов. Долговременного применения НПВП необходимо избегать.
Также имеется риск повышения артериального давления при применении НПВП у пожилых людей, у больных с нарушением функции почек, у страдающих сахарным диабетом. Это, соответственно, имеет большое значение у пациентов с коморбидностью и требует корректировки терапии при лечении соматических заболеваний. Кроме того, НПВП уменьшают активность хондробластов, снижают синтез простагландинов, коллагена II типа и гиалуроновой кислоты, способствуют апоптозу хондроцитов, усиливают дегенерацию хряща и ведут к прогрессированию остеоартроза. Таким образом, можно назначать кратковременные курсы НПВП с учетом эффективности средних доз, побочных реакций и индивидуального подхода к выбору препарата при сопутствующей патологии, проводя клинический и лабораторный мониторинг. В этом случае, альтернативой являются хондропртоекторы. По литературным данным наибольшую доказательную базу среди хондропротекторов имеют хондроитин сульфат. Эффективность применения гиалуроновой кислоты также доказана. Например, ее анализировали в сравнении с плацебо. Исходная интенсивность боли по WOMAC была одинаковой в обеих группах (20,0±12,1 и 20,6±12,3 мм соответственно). На 3-й неделе в обеих группах она значительно уменьшилась (р<0,05) однако у пациентов, получивших гиалуроновую кислоту, это уменьшение было более значительным, чем в группе контроля (соответственно 8,0±9,9 и 2,8±7,9 мм; р<0,02). Через 3 недели после лечения у больных, получавших гиалуроновую кислоту, при оценке боли, функционального статуса и качества жизни были получены более благоприятные результаты, чем в группе контроля, но через 6 и 12 недель различий между группами не было. Существуют работы, доказывающие репаративные возможности и способность к сдерживанию прогрессирования остеоатроза гиалуроновой кислоты, подтверждаемые с помощью МРТ и гистологического исследования структур - модифицирующий эффект и патогенетическое действие препаратов. Стоит отметить редкое побочное действие при введении препаратов гиалуроновой кислоты: аллергические реакции от кожной сыпи в зоне инъекции до анафилактического шока. С. Tikiz и соавт. описывают случаи развития псевдоподагрического артрита после инъекций гиалуроновой кислоты. А. Lussier и соавт. отмечают, что важна техника введения: так, при использовании переднего доступа частота осложнений выше, а при боковом доступе – ниже. Мы не рассматривали параартикуляроное введение гиалуроновой кислоты как по причине потенциального развития осложнений, так и как не имеющее патогенетического обоснования и с недоказанной эффективностью, хотя есть работы описывающие эффективность данного способа. В исследовании, проведенном Е.А. Пятых, сравнивались четыре группы пациентов. Первая группа: пациенты, получающие гиалуроновую кислоту внутрисуставно 1,0 мл от 3 до 5 инъекций с интервалом 1 раз в неделю; 2 группа - перорально ХС 500 мг по 1 капсуле 2 раза в день в течение 6 месяцев; 3 группа – гиалуроновая кислота внутрисуставно 1,0 мл от 3 до 5 инъекций с интервалом 1 раз в неделю и перорально ХС 500 мг по 1 капсуле 2 раза в день в течение 6 месяцев. Пациенты первых трех групп продолжали прием НПВП по потребности. Пациентам 4 группы проводилась монотерапия НПВП по потребности. В исследовании использованы препараты ГК «Ферматрон» (Хайлтеч, Великобритания) 20 мг /2 мл (молекулярная масса 2 мДа), а также препараты «Структум» (Сотекс ФармФирма/Пьер Фабр Медикамент Продакшн, Франция). Курс проводился 1 раз в 12 месяцев. В результате у пациентов первой группы болевой синдром (по ВАШ) уменьшился на 20%,у пациентов второй группы на 12,2%, у пациентов 3 группы, получавших комбинированную терапию изменения составили 30%. В группе контроля наблюдалось усиление болевого синдрома при движениях на 7,8%. Также группа с сочетанным применением препаратов показала улучшение по индексу Лекена на 11,9% и по индексу на WOMAC 23,36%. Мы решили провести подобное сравнительное исследование, но с использованием исключительно инъекционных форм ХС и ГК.
Цель исследования.
Сравнительный анализ влияния сочетанного применения хондроитина сульфата и гиалуроновой кислоты при гонартрозах.
Материалы и методы.
В исследование было включено 85 пациентов с диагнозом гонартроз различной степени тяжести, средний возраст которых составил 61,7 лет. Из них 68 женщины и 17 мужчин. Из них 15 человек с гонартрозом II стадии, и 70 – с гонартрозом III стадии (по Коссинской). Им было назначено применение хондроитина сульфата и гиалуроновой кислоты внутрисуставно. Пациенты были опрошены до и после применения препаратов по шкалам KSS (Knee Society Score), где значение KSS1 означает состояние сустава, а KSS2 функцию сустава, и WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index), где оцениваются боль, скованность и функция сустава. Максимальные значения по шкале KSS (90 и 100 баллов) означают, отсутствие проблем с коленным суставом, минимальные (0) - очень плохое состояние сустава. Максимальные значения по шкале WOMAC (96 баллов), состоящей из 24 вопросов, означают очень плохое состояние сустава, а минимальные (0) - отсутствие проблем с суставом. Пациенты были разделены на две группы. Первая группа получала лечение в полном объеме (61 человек), в виде курса хондроитина сульфата в/м 30 инъекций, через день, курс один раз в 6 месяцев), препаратов гиалуроновой кислоты («Ферматрон плюс» 2 мл внутрисуставно 1 раз в неделю №3 курсом один раз в 6 месяцев) и местные НПВП по необходимости. «Ферматрон Плюс» относится к 4 поколению препаратов гиалуроновой кислоты, имеет оптимальный молекулярный вес 2,2-3 млн. Дальтон, примерно соответствующий молекулярному весу нормальной синовиальной жидкости, изготовлен путем бактериальной ферментации. Стерилизация препарата проводится по методу микромембранной фильтрации с сохранением максимальной нативности препарата, рН стабилизация осуществляется фосфатным буферным раствором, идентичным человеческому. Вторая группа пациентов получала неполное лечение или не получала его вообще (24 человек). В среднем время с момента назначения препаратов до опроса составило 547 дней.
Результаты.
Полученные результаты были интерпретированы по шкале KSS и по шкале WOMAC. Исследование показало, что пациенты из первой группы имеют положительную динамику в лечении: среднее значение KSS1 изменилось на 18,70±21,86 балла (Me=20, р<0,001), KSS2 – на 11,55±18,04 (Me=8, p<0,01), WOMAC - на 14,78±26,15 (Me=10, p<0,001), в то время как пациенты из второй группы не имеют динамики вообще или отрицательную, среднее значение KSS1 при этом изменилось на 1,79±20,08 баллов (Me=0), KSS2 – на 0,7±15,26 (Me=0), WOMAC - на 2,12±22,82 (Me=0).
Выводы.
Имеется существенное различие в результатах лечения гонартроза с применением и без применения (неполное применение) хондропротекторов и препаратов гиалуроновой кислоты. Сочетанное применение препаратов хондроитина сульфата и гиалуроновой кислоты является эффективным для лечения гонартроза, позволяет уменьшить болевой синдром, улучшить функцию коленного сустава и на неопределённый срок отложить операцию эндопротезирования коленного сустава даже при III стадии развития заболевания.
Литература
1. Галушко Е.А. Медико-социальная значимость ревматических заболеваний: дисс. … канд. мед. наук. – М., 2011. – 204 с. 2. Балабанова Р.М., Дубинина Т.В., Демина А.Б., Кричевская О.А. Заболеваемость болезнями костно-мышечной системы в Российской
Федерации // Научно-практическая ревматология. - 2018. - Т. 56 - №1. - С. 15-21. 3. Балабанова Р.М., Эрдес Ш.Ф., Распространенность ревматических заболеваний в России в 2012–2013 гг. // Научно-практическая ревматология. - 2015. - Т. 53 - №2. - С. 120-124. doi: 10.14412/1995-4484-2015-120-124 4. Балабанова Р.М., Дубинина Т.В., Эрдес Ш.Ф. Динамика заболеваемости ревматическими заболеваниями взрослого населения России за 2010–2014 гг. // Научно-практическая ревматология. - 2016. - Т54. - №3. - С.266-270. doi: 10.14412/1995-4484- 2016-266-270 5. Калягин А.Н., Казанцева Н.Ю., Горяев Ю.А. Динамика заболеваемости остеоартрозом в г. Иркутске. // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. - 2005. - №7. - 187-190. 6.Петрунько И.Л., Меньшикова Л.В., Сергеева Н.В., Черкасова А.А. Остеоартроз: возрастные особенности первичной инвалидности. // Забайкальский медицинский вестник. - 2018. - №2. - С.41-47. 7. Петрунько И.Л., Меньшикова Л.В., Голубева П.С., Цырежапова Т.М. Остеоартроз: финансовые затраты на одного больного. // Сибирский медицинский журнал. - 2010. - Т.97. - №6. - С.163-165. 8. Клиппел Д.Х., Стоун Д.Х., Крофорд Л.Дж., П.Х.Уайт. Ревматические заболевания. Руководство в 3-х тт. пер. с англ. под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой, Ю.А. Олюнина. М.Т.-2014.- ГЭОТАР-Медиа. Т.2. Заболевания костей и суставов - 2014. 9. Дубиков А.И. Остеоартроз: старая болезнь, новые подходы // Современная ревматология – 2013. – №2. – С. 82-88. 10. Sellam, J., Berenbaum F. The role of synovitis in pathophysiology and clinical symptoms of osteoarthritis. // Nature reviews. Rheumatology. - 2010. - №6. - P.625-635. 11. Richard F.,Loeser S. R., Goldring C.R., Scanzello Goldring M.,B. Osteoarthritis: A disease of the joint as an organ // Arthritis& rheumatism - 2012. - Vol. 64. - №6. - P.1697–1707. DOI 10.1002/art.34453
10
12. Королёва С.В. Особенности нарушений системной микроциркуляции при остеоартрозе. // Травматология и ортопедия России - 2005. - №2. - С.21-25. 13. Левенец В. Н., Риган М. М., Тютюнник И. Н. Особенности диагностики и комплексной терапии спортсменов в стадии предартроза // Спортивна медицина – 2013. - № 1 – С. 33-46. 14. Cristoforakis J., Pradhan R., Sanchez-Ballester J., Hunt N.,Strachan R.K. Is there an association between articular cartilage changes and degenerative meniscal tears? // Arthroscopy - 2005. - №21. - P.1366-1369. 15. Anderson C.L. High rate of osteoarthritis of the knee in former soccer players. // Med Sci Sports Exerc. - 1986. - №18. - P.141. 16. Arliani G.G, Astur D.C., Yamada A.F. ,Miyashita G.K.,Mandelbaum B.,et al. Early osteoarthritis and redused quality of the life after retirement in former professional soccer players. / /Clinics. - 2014. - №69 - P.589-582. 17. Урясьев О.М., Заигрова Н.К., Остеоартрит: патогенез, диагностика, лечение // Земский Врач – 2016 - №1–2. – C. 27-35. 18. Павлов В.П. Консервативная ревмоортопедия: ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, остеоартроз, болезни мягких тканей (часть I I) // Современная ревматология. – 2009. - № 2. – C. 10-15. 19. Балабанова Р.М. Характер боли при остеоартрозе, подходы к лечению. // Современная ревматология. - 2014. - №2. - С.103–106. 20. Алексеева Л.И., Зайцева Е.М. Перспективные направления терапии остеоартроза. // Научно-практическая ревматология. - 2014. - Т.52. - №3. - С.247-250. https://doi.org/10.14412/1995-4484-2014-247-250 21. Чичасова Н.В., Имаметдинова Г.Р. Лечение больных остеоартрозом различной локализации: место медленнодействующих препаратов. // Современная ревматология. - 2015. - Т.9. - №2. - С.66–74. 22. Алексеева Л.И., Шарапова Е.П. Хондроитин сульфат в лечении остеоартроза. // РМЖ. - 2009. - Т.17. - №21. - С.1448—1453.
11
23. Caraglia M., Beninati S., Alessandro A. et al. Alternative therapy of earth elements increases the chondroprotective effects chondroitin sulfate in mice. // Exp. Mol. Med. – 2005. – V.37. – P.476—481. 24. Родичкин П.В., Шаламанов Н.С. Клиническая фармакология хондропротеткоров // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2012. – Т.10, №3 – С.18-27. 25. Насонова В.А. Остеоартроз коленного сустава: причины развития, диагностика и профилактика // Сonsilium medicum. - 2003. - №5. - С.90-96. 26. Brandt K.D. Is a strong quadriceps muscule bad for a patient with knee osteoarthritis? // Ann.Intern.Med - 2003. - Vol.138. - P.678-679. 27. Lewek M.D., Rudolph K.S, Snyder-Mackler L. Quadriceps femoris muscule weakness and activation failure in patients with symptomatic knee osteoarthritis // J. Orthop. Res. - 2004. - Vol.22. - P.110-115. 28. Andrea D., Wolfgang W., Martijn S., Felix E., Adam G C. Knee extensor muscle weakness and radiographic knee osteoarthritis progression. // Acta Orthopaedica - 2018. - Vol.89. - №4. - P.406-411. DOI: 10.1080/17453674.2018.1464314. 29. Чернякова Ю. М., Сементовская Е. А. Синовиальная жидкость: состав, свойства, лабораторные методы исследования // Мед. новости. — 2005. — №2 — С. 9–15. 30. Башкова И.Б., Мадянов И.В. Множественные нетравматические остеонекрозы крупных суставов у молодого человека, спровоцированные непродолжительным лечением глюкокортикоидами // РМЖ. Ревматология. - 2016. - №2. - С. 125–128. 31. Zang W., Moscovitz R.W., Nuki G. et al. OARSI recommendations for management of hip and knee osteoarthritis, part I: critical appraisal of existing treatment guidelines and systematic review of current research evidence // Ostearthritis Cartilage. – 2007. – Sep., Vol. 15 - №9. – P. 981-1000. 32. Zang W., Moscovitz R.W., Nuki G. et al. OARSI recommendations for management of hip and knee osteoarthritis, part II: OARSI evidence-based expert
12
consensus guidelines // Ostearthritis Cartilage. – 2007. – Sep., Vol. 16 - №2. – P. 137-162. 33. Zang W., Moscovitz R.W., Nuki G. et al. OARSI recommendations for management of hip and knee osteoarthritis, part III: changes in evidence following systematic cumulative update of research published through January 2009 // Ostearthritis Cartilage. – 2007. – Sep., Vol. 15 - №9. – P. 981-1000. 34. Jordan K.M., Arden N.K., Doherty M. et al. EULAR Recommendation 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for international Clinical Studies including Therapeutic Trials (ESCISIT). // Ann Rheum Dis - 2003. - №62 - P.1145—1155. 35. Hochberg M.C., Altman R.D., April K.T., Benkhalti M ., Guyatt G ., McGowan J., Towheed T ., Welch V., Wells G., Tugwell P . American College of Rheumatology 2012 recommendations for the use of nonpharmacologic and pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand, hip, and knee. // Arthritis Care Res (Hoboken). - 2012. - Vol.64. - №4. - 465-474. 36. Ведение остеоартрита с коморбидностью в общей врачебной практике. // Клинические рекомендации. Кардиология. Терапия. - 2017. - №5. 37. Blot L., Marcelis A., Devogelaer J.P., Manicourt D.H. Effects of diclofenac, aceclofenac and meloxicam on the metabolism of proteoglycaans and hyalyronan in orteoarthritis human articular cartilage // Br. J. Pharmacol. – 2000. – Dec., Vol. 131. - №7. – P. 1413-1421. 38. Имаметдинова Г.Р, Чичасова Н. В., Насонов Е. Л., Иголкина Е. В. Симптоматическая терапия хронических заболеваний суставов. // Современная ревматология - 2010. - №4. - С.66-70. 39. Leeb B.F., Schweitzer H., Montag K. et al. A meta-analysis of chondroitin- sulfate in the treatment of osteoarthritis. // J. Rheum. - 2000. - №27. - P.205—211. 40. Clegg D.O., Reda D.J., Harris C.L. et al. Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis. // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol.354. - №8. - P.795—808.
13
41. Michel B.A., Stucki G., Frey D. et al. Chondroitin 4 and 6 sulfatein osteoarthritis of the knee: A randomized, controlled trial. // Arthr. Rheum. – 2005. – V.52, №3 – Р.779—786. 42. Баисов А. З. Оптимизация ассортимента лекарственных средств, применяемых при дегенеративных процессах опорно-двигательного аппарата в фармацевтических организациях ставропольского края: Автореф. дис... канд. мед. наук. — Пятигорск, 2012. — 24 с. 43. Petrella R.J., Petrella M. A prospective, randomized, double-blind, placebo controlled study to evaluate the efficacy of intraarticular hyaluronic acid for osteoarthritis of the knee. // J. Rheumatol. - 2006. - Vol. 33. - P. 951-956. 44. Ozturk C., Atamaz F., Hepguler S., et al. The safety and efficacy of intraarticular hyaluronan with/without corticosteroid in knee osteoarthritis: 1-year, single-blind, randomized study. // Rheumatol. Int. - 2006. - Vol.26. - P.314-319. doi: 10.1007/s00296-005-0584-z 45. Atamaz F., Kirazli Y., Akkoc Y. A comparison of two different intraarticular hyaluronan drugs and physical therapy in the management of knee osteoarthritis. // Rheumatol. Int. – 2006 - Vol.26. - P.873-878. doi: 10.1007/s00296-005-0096-x 46. Berenbaum F., Grifka J., Cazzaniga S., et al. A randomised, doubleblind, controlled trial comparing two intra-articular hyaluronic acid preparations differing by their molecular weight in symptomatic knee osteoarthritis. // Ann Rheum Dis. - 2012. - Vol.71. - P.1454-1460. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-200972 47.Tikiz C., Unlu Z., Sener A., Efe M. Comparison of the efficacy of lower and higher molecular weight viscosupplementation in the treatment of hip osteoarthritis. // Clin. Rheumathol. - 2005. - Vol.24. - P.244-250. doi: 10.1007/s10067-004-1013-5 48. Lussier A., Cividino A.A., McFarlane C.A., et al. Viscosupplementation with Hylan for the treatment of osteoarthritis findings from clinical practice in Canada. // J. Rheumatol. - 1996. - Vol.23. - №1. - P.579-85.
14
49. Попов В.П., Корощенко С.А., Ларин М.А. Оптимальное использование препаратов гиалуроновой кислоты при суставной патологии // РМЖ. Медицинское обозрение. - 2017. - № 1. - С. 12–14 50. Пятых Е.А. Сравнительный анализ эффективности препаратов гиалуроновой кислоты, хондроитин сульфата и их комбинированного применения в комплексной терапии первичного гонартроза. // Автореф. дисс. на соискание уч. ст. канд. мед. наук. (14.01.04) - Пятых Елена Анатольевна. Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова - Рязань, 2013. - 25 с. 51. Алексеева Л.И., Шарапова Е.П., Зайцева Е.Е., Таскина Е.Е., Подворотова М.М., Цапина Т.Н. Применение препарата гиалган фидия при остеоартрозе коленных суставов // Эффективная фармакотерапия. Ревматология. Травматология. Ортопедия. – 2011. - №3. – С. 14-21.